Manisa dönemi (1446-1451) [değiştir]Mehmed'in Manisa'daki ilk yıllarında neler yaptığına dair çok fazla bilgi yoktur. Babasının 1446'da Mora'ya düzenlediği sefere katılmamıştı. 1447 sonlarında ya da 1448 başlarında Arnavut kökenli bir hıristiyan köle olan Gülbahar Hatun'dan ileride padişah olacak Bayezid adında bir oğlu oldu.[20] 1448'de Macarlar ile yapılan II. Kosova Savaşı'nda babasına Anadolu birliklerinin önderliğinde eşlik ederek ilk defa bir savaşta yer aldı.[21] 17 yaşına geldiğinde Gülbahar Hatun ile birlikteliğini tasvip etmeyen babası tarafından Dulkadir hanedanından Süleyman beyin kızı Sitti Hatun ile evlendirildi.[22]
Mehmed Manisa'da bulunduğu sıralarda oldukça başına buyruk bir biçimde hareket etmişti. Onun rızasıyla Türk korsanları Ege'deki Venediklilere saldırıyordu. Hicri takvimle 852 (1448/1449) yılında Selçuk'ta kendi adına paralar bastırmıştı.[23] 1449'un Ağustos veya Eylül ayında annesi vefat etti.[24] 1450 yılında babasının İskender Bey üzerine yaptığı Arnavutluk seferine ve başarısızlıkla sonuçlanan Akçahisar kuşatmasına katıldı.[21]
İkinci kez tahta çıkışı [değiştir]II. Murat 1451'in 3 Şubat günü öldü. Mehmed babasının ölüm haberini Sadrazam Halil Paşa'nın özel ulakla Manisa'ya gönderdiği mektupla aldı. Anlatılana göre "Beni seven ardımdan gelsin!" diyerek atına atlayıp, kuzeye doğru yola çıkmıştı. Mehmed 18 Şubat 1451’de Edirne'de ikinci kez tahta çıktı. Çandarlı Halil Paşa'yı sadrazamlık makamında tuttu, İshak Paşa'yı da Anadolu beylerbeyi olarak atadı ve babasının cenazesine eşlik etmek üzere Bursa'ya gönderdi. Daha sonra babasının İsfendiyaroğulları beyinin kızından olan sekiz aylık oğlu Küçük Ahmed Çelebi'yi boğdurttu. Bu şekilde kardeş katli yasası da uygulamaya konmuş oldu. Ahmet Çelebi'nin cenazesi de babası Murat'ınkiyle birlikte Bursa'ya gönderildi.[25]
Mehmed her ne kadar Çandarlı Halil Paşa'yı görevinde bıraktıysa da artık gerçek iktidar kendisiyle birlikte lalaları Şahabeddin Paşa ve Zağanos paşaların başını çektiği savaşçı kesimin eline geçmişti. Mehmed'in amacı Tuna'nın güneyindeki Balkan toprakları ile Fırat'ın batısındaki Anadolu topraklarını alarak büyük dedesi Yıldırım Bayezid'in oluşturmaya çalıştığı merkeziyetçi imparatorluğu kurmaktı. Ancak Bayezid'in aksine bunu yapmak için önce Konstantinopolis'i alması gerektiğini düşünüyordu.[26] Öte yandan gerek batıda ve gerekse de Doğu Roma'da yeni padişah genç yaşı ve tecrübesizliği dolayısıyla ilk başta önemli bir tehdit olarak algılanmamıştı. Bu görüş Mehmed'in 1451'de Venedik, Ceneviz Cumhuriyeti, Macaristan ve Sırp Despotluğu ile babasının yapmış olduğu anlaşmaları yenilemesiyle pekişmişti.[27] Mehmed Doğu Roma'ya da babası dönemindeki dostane ilişkileri devam ettireceğini ve Süleyman Çelebi'nin Konstantinopolis'teki torunu Orhan için yıllık 300 bin akçe ayırdığını bildirmişti.[28]
Mehmed'in yetersiz bir hükümdar olduğunu düşünen yalnızca hıristiyanlar değildi. Tahta geçmesinin ardından Karamanlılar yerel beylikleri yeniden diriltmek üzere ayaklandılar ve Seydişehir ile Akşehir'i ele geçirdiler. Bunun üzerine 1451'in yazında Mehmed Anadolu'ya geçti ve kısa sürede bu isyanı bastırdı. Bu sırada Mehmed'in Anadolu'da bulunmasını fırsat bilen Doğu Roma İmparatoru Konstantinos ulakları vasıtasıyla Süleyman Çelebi'nin torunu Şehzade Orhan'ın ödeneğinin yapılmadığını, ödeneğin ikiye katlanmaması halinde Orhan'ın Osmanlı tahtında hak iddia etmesine izin vereceği tehdidinde bulundu. Mehmed sorunu çözeceğini söyleyerek elçileri gönderdi ancak Edirne'ye döndükten sonra Orhan için ayrılmış olan gelirlere el koydu ve Konstantinopolis'in ablukaya alınmasını emretti.[29]